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药物评价

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药效学评价研究

    天津药物研究院的药效学研究已有近60年历史,为原国家医药管理局在天津药物研究院成立的2个部级重点实验室之一(国家医药管理局天津高血压药效实验室),也是国家科技部批准成立的天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室的重要组成单元。该平台研究人员近20人,具有高级职称的9人,博士、硕士研究生导师3人,组成了人才梯度合理的科研队伍。

    实验室拥有药效评价研究相关的国际先进水平的仪器设备,主要包括:多通道生理记录仪、多通道数据采集平台、彩色多普勒超声仪、高分辨率小动物超声影像系统、血流记录系统、多通道125I、99mTc同位素实时检测体系、美国DSI清醒动物遥控实时监测系统、美国Ponemah-16数据自动分析系统、血小板聚集分析仪、凝血因子分析仪、激光血栓形成仪、Langendorff灌流装置、病理图像分析仪等。

    平台以心血管药理学为研究重点,建立了与国际接轨的、规范化的药效学研究和评价技术平台,开展治疗心血管疾病新药的评价和分子机制研究。研究工作主要针对心肌缺血、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、急/慢性心力衰竭、各种血栓性疾病、高血压、糖尿病、高脂血症等30余种心脑血管疾病、代谢性疾病等动物模型,可从整体、器官、细胞、分子等多层次、多技术角度进行药物体内、外活性筛选及评价研究,为创新药物研发提供全面技术服务。

   平台先后承担了国家科技支撑计划、系列化、国际化的国家生物医药国际创新园药物综合研发大平台,“十一五”重大新药创制科技重大专项,天津市科学基金等研究项目10余项,承担过我国20多个省、市、自治区的新药药效动力学评价项目150多项,其中Ⅰ类新药36个。该平台取得天津市科技进步三等奖1项,天津市滨海新区科技进步二等奖1项,中国实验动物学会科学技术三等奖1项。

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服务内容包括:

   1. 治疗心、脑血管疾病药物的药效学评价研究

评价技术有:

1.1 无创心功能检测技术(冠脉结扎法、化学法、分子损伤法等多种方法建立大鼠、小鼠、犬等心肌缺血/再灌、心衰等模型);

1.2 脑梗死及其后遗症评价技术(丝线法、化学法、血栓栓塞法等建立兔、大鼠等动物持久或暂时、局部或全脑缺血与梗死模型,通过核磁共振成像、化学组织显像以及行为学进行评价);

1.3 血流动力学研究技术(清醒及麻醉状态动物进行血流动力学长时、遥控动态监测,Millar导管技术,数据实时自动分析系统);

1.4 血液流变学研究技术(检测血黏度、凝血及血小板聚集等血流变学指标);

1.5 离体标本研究技术(通过离体灌流装置进行离体心脏血管灌流实验);

1.6 分子生物学实验技术(对组织细胞进行分子表达水平检测)。

2. 治疗内分泌疾病药物的药效学评价研究

主要通过高脂血症、动脉粥样硬化模型以及I、II型糖尿病模型平台与相关技术对药物效应与并发症治疗进行评价。

3. 抗炎免疫药物评价研究

4. 慢性肾炎药物评价研究

5. 抗胃肠道疾病药物评价研究

6. 抗肿瘤药物评价研究

7. 精神疾病药物评价研究

药代动力学评价研究

我国第一个药代动力学实验室是20世纪60年代由我院刘昌孝院士所创建,也是我国持续开展药代动力学研究时间最长的实验室。药代动力学评价研究是“释药技术与药代动力学国家重点实验室”的核心研究单元。“九五”至“十二五”期间圆满完成了多项国家级重大科技项目和200多个新药的药代/毒代(PK/TK)研究,是目前我国唯一承担“十二五”国家科技重大专项临床前药物代谢动力学技术平台建设任务的实验室。

按照国家新药研究的技术指导原则要求,系统开展新化学药物、生物技术药物和天然药物的药物代谢动力学研究,为新药研发提供科学的研究资料;本实验室安装有Watson LIMS实验数据管理系统,所提供的全部研究内容均按照CFDA、FDA指导原则的要求和相关标准。

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研究内容主要包括:

1. 基于生物细胞学的药代动力学研究

利用稳定表达人药物转运体蛋白细胞模型,开展药物跨膜转运研究,预测人体药代动力学参数(Km & Vmax)和药物相互作用(IC50)机制,为创新药物研究提供新的筛选平台,本项目所提供的全部研究内容均按照FDA和EMEA指导原则的要求和相关标准。

服务项目:

1. 药物相互作用机制研究

2. 药物肠吸收机制研究

3. 药物血脑屏障透过筛选研究

4. 药物的肝细胞摄入和胆汁排泄机制研究

5. 药物的肾脏排泄机制研究

6. 药物的肿瘤耐药性机制研究

7. 癌特异性靶向药物筛选研究

8. 尿酸再吸收机制和高尿酸血症治疗药物筛选研究

9. 葡萄糖再吸收机制和糖尿病治疗药物筛选研究

2. 基于酶动力学的药代动力学研究

利用细胞色素P450酶系的相关技术进行体外药物代谢研究,预测新药/候选化合物在人体内的药代动力学特性,了解影响药物吸收速率和程度、代谢途径、代谢稳定性、种属差异及药物相互作用等方面的因素,有效提高新药开发成功率。

服务项目:

1. 药物的代谢稳定性筛选研究

2. 药物代谢的种属差异研究

3. 对CYP450酶的抑制作用研究

4. 对CYP450酶的诱导作用研究

5. 药物代谢产物鉴定与分析

6. 药物代谢途径分析

7. 药物代谢参与酶的鉴定与分析

3. 基于整体动物的创新药物及制剂的药代动力学研究

根据药物的安全性、有效性特点与临床适应证的要求,进行创新药物及制剂的系统药代动力学研究。通过药物在整体动物体内试验,阐明药物及其制剂在各种实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点,为药物进入临床研究提供依据。

服务项目:

1. 新药临床前药物代谢动力学研究的方案设计

2. 新药/候选化合物临床前药代快速评价

3. 基于血液药物浓度的药代动力学分析

4. 药物的吸收特性与生物利用度研究

5. 药物的组织分布研究

6. 药物与血浆蛋白结合试验

7. 尿、粪、胆汁排泄试验与药量平衡研究

8. 药物体内代谢产物分析

9. 药物连续给药的药代动力学分析

10.药代动力学参数的模拟与分析

4. 临床药代动力学研究

根据临床前药效、毒理及药代研究资料,综合药物制剂的特点,制定/优化临床试验的给药方案,开展新药的人体药代动力学研究,明确药物在人体内的变化规律,进而实现体内药物浓度水平的可控性。

服务项目:

1. 新药临床药物代谢动力学研究的方案设计

2. 新药临床O期药代动力学研究

3. 新药临床I期药代动力学研究

4. 新药在人体内的药物代谢与药量平衡研究

5. 特殊人群的药代动力学研究

6. 药物制剂的生物等效性研究

7. 临床药物相互作用研究 

安全性评价研究 

我院毒理学科具有40余年研究的历史,已为国内外新药研发机构提供了数百个新药产品的一般毒理试验服务,产品包括化学药、生物技术药、中药和新化学品等,建立了候选化合物毒性早期快速评价虚拟评价体系,建立并开发了遗传毒性微核试验自动分析平台,将释药技术、药物效应、毒性、药代四维研究相结合,通过考察生物体液中的代谢组整体变化来认识药物的体内过程、作用特征、代谢转运、代谢组与药物动力学和毒理的关系。按照国际GLP规范和药物研究指导原则要求,具备承担各类新药的临床前评价研究和临床生物样品的测试及各类新药注册技术服务能力,满足我国创新药物非临床评价需求。

试验的动物种属:非人灵长类、犬、兔、豚鼠、大鼠、小鼠、其它。

遵循GLP管理规范,可根据客户需求,设计符合不同国家法规要求的毒理学试验,满足新药临床前评价或上市试验资料要求。

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1. 一般毒理研究

服务项目:

1. 单次给药毒性试验(啮齿类和非啮齿类,包括灵长类)

2. 多次给药毒性试验(啮齿类和非啮齿类,包括灵长类)

3. 局部毒性试验(刺激、溶血等)‍

4. 毒代动力学试验

5. 免疫原性试验

6. 致癌试验

7. 毒性作用机制研究

2. 特殊毒理研究

(1)遗传毒性试验

遗传毒性试验是研究化学物质是否通过不同机制直接或间接诱导遗传物质损伤的体内和体外试验,对于预测化学物质潜在致癌性及致癌性的机制发挥重要作用。遵从GLP规范,可为客户提供符合CFDA或ICH指导原则要求的全部试验研究内容。

服务项目:

1. Ames试验

2. 染色体畸变试验

3. 小鼠淋巴瘤试验

4. 微核试验

(2)生殖/发育毒性试验

生殖/发育毒性试验是通过动物实验研究候选新药或新化学实体对整个生殖周期及其后代发育过程影响,评价其潜在的生殖毒性或发育毒性,以确定其对育龄人群和子代的生殖发育功能的可能风险,为产品报审临床试验或产品上市提供有关的试验资料。

服务项目:

1. 生育力及早期胚胎发育毒性试验(I段试验)

2. 胚胎胎仔发育毒性和母体功能试验(II段试验)

3. 围产期发育毒性和母体功能试验(III段试验)

4. 母体及仔代毒代动力学试验

(3)安全药理研究

安全药理主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响,即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。

遵从GLP规范,可根据药物特点设计符合国家法规要求的安全药理实验和追加和/或补充的安全药理实验。

试验动物:大鼠、小鼠、比格犬、非人灵长类(包括麻醉动物和清醒动物)

服务项目:

1. 安全药理研究:评价药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。

2. 追加的安全药理学研究:根据需要,对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行更加深入的研究。

3. 补充的安全药理学研究:评价药物对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。

(4)病理和临床检验服务

公司拥有一支经验丰富、技术精湛的专业技术团队和先进的仪器设备,为客户提供高质量的临床检验与组织病理学检查和诊断服务,评价的动物种属包括啮齿类、非啮齿类、非人灵长类等动物。

服务项目:

1. 大体解剖

2. 组织取材

3. 脱水、包埋、切片

4. 常规染色、免疫组化染色及特殊染色

5. 生化检测

6. 血液学检测

7. 凝血性检测

8. 尿液检测

9. 分子生物学检测

建立了不同动物的临床生化、血液检测指标及毒性病理涂片数据库,全面支持研究者进行试验结果分析和药物毒性判断。

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