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【系列】具有里程碑意义的100种药物(三)

发布时间:2019-04-22

   

  汤立达,天津药物研究院院长

   

  (21)肝素(Heparin)

  肝素从发现到正式临床应用的历程漫长曲折,充满争议。1916年,Jay McLean还是约翰霍普金斯医学院大学二年级的学生,在著名的生理学教授William Henry Howell实验室实习期间,从狗的肝脏中分离出一种抗凝血物质。2年后,Howell教授也从肝脏中分离出另一种不同的抗凝物,并命名为Heparin(源于希腊文hepar-肝脏)。

  尽管Howell制备的肝素还不纯,有严重的毒副反应,但人们还是认识到其巨大的价值。多伦多大学的Charles Best(胰岛素的发现者之一)和他的同事从1920年代末期开始进行纯化肝素的研究,直到1936年才制得纯品肝素。1937年加拿大最为著名的外科大夫Gordon Murray首次在肾透析手术中用肝素来防止在透析仪和静脉中血栓形成。

  肝素抑制血液在血管形成血栓的性质被广泛用于开胸手术、血管旁路手术、肾透析、输血以及产科手术。临床上所用的肝素主要是从猪小肠、牛肺等动物脏器中提取的。肝素和其他一些类似的抗凝药,一般俗称为“血液稀释剂”,但实际上他们既不稀释血液也不降解血栓,而是防止血栓变大阻碍血液流动,那将有致命威胁。

  肝素一注射入血就发挥抗凝作用并持续数小时。肝素在医学上也是一柄“双刃剑”:剂量正确并严密监测时,它是救命药,否则它可能引起致死性出血。这种出血性的危险,在2007年因演员丹尼斯奎德(Dennis Quaid)(《大白鲨Ⅲ》《拯救者》等的主演)一对12天的双胞胎被错误地输入了1000倍正常剂量的肝素,差点造成死亡事件而倍受瞩目,受此事件影响,奎德后来热衷于防止医疗事故的公益事业。

  肝素发现者的荣耀已经争论好多年了,至今仍是医学史有争议的话题。1940年代之前,Howell是这项荣誉无可争议的占有者,但在1945年Howell死后,McLean就持续不断在全美各地发表演讲和文章,强调他才是肝素的发现者,至少是共同发现者。

   

   

  

  (22)胰岛素(Insulin)

  围绕胰岛素的发现以及它对糖尿病的治疗作用的许多细节已经得到广泛公认,但对于发现胰岛素的荣耀应当归于谁仍然有争议。

  对于病人极度口渴并大量排尿的描述可以追述到几千年前,到公元一世纪的时候,这种状态被称为diabetes(希腊语“虹吸,siphon”之意)。1670年代,发现糖尿病人的尿液中含有糖分,1889年证明胰腺功能与这种疾病密切相关。

  1921年加拿大外科医生Frederick Banting请求多伦多大学生理学教授John J.R. MacLeod,允许他在教授外出度假期间利用其实验室和10条狗做研究。Banting招聘了准备入学的医学生Charles Best作为研究助理。他给一只具有严重糖尿病症状的狗注射另一只正常狗的胰腺提取物,成功缓解了前者的病情。MacLeod度假回来后,对Banting的研究给予许多指导,并延长Banting使用实验室的时间,还给Banting一定的酬劳。

  几个月后,也就在1922年初,这种提取物挽救了14岁糖尿病少年Leonard Thompson的性命。化学家James Collip进一步帮助改进了提取和纯化工艺,短时间内,有几十个糖尿病小孩都成功获治。创纪录的是,1923年的诺贝尔医学奖就授予Banting和MacLeod,可见当时人们是多么需要糖尿病的治疗药物啊!可惜,那个医学生Best却被完全忽视了。Banting认为这个失察是不公正的,他将自己的奖金分一半给了Best,MacLeod则与Collip分享了自己那份奖金。也就是同一年,礼来公司开始商业化生产胰岛素。为了精准控制血糖,根据起效快慢和持续长短,生产了四种基本类型的胰岛素制剂。

  由于测定了胰岛素肽链氨基酸的顺序,英国科学家Frederick Sanger无可争议地获得了1958年诺贝尔化学奖。胰岛素的重要性远远超出了糖尿病的治疗。补充雌激素以减轻绝经综合征的“激素替代疗法”,其概念就是源于给糖尿病人补充缺乏的激素——胰岛素。

   

   

  (23)己基间苯二酚(Hexylresorcinol,己雷锁辛)

  苯酚作为第一个杀菌剂,1867年就用于清除皮肤或医疗器械上的微生物。苯酚杀菌效果很强,但其作用没有选择性,在杀死细菌的同时也破坏人体正常细胞,正因为此,苯酚更被看成是杀虫剂。

  几年后,化学家合成了作用更强、毒性更低、对人体皮肤刺激性更小的苯酚衍生物。己基间苯二酚就是其中之一,至今仍在使用,只是不常用了,主要作为急救包的杀菌消毒组分以及应用于漱口液及润喉产品中。

  细菌当然不仅仅存在于皮肤,也可能生活在体内。细菌经常喜欢聚集在膀胱,引发尿路感染。1924年约翰霍普金斯大学的公卫教授Veander Leonard推荐本品用于治疗尿路感染,它是一种选择性在尿道富集的抗菌药物。

  Evening Post 1926年4月17日的一篇文章对己基间苯二酚赞美道:“Leonard博士相信人的寿命将延长,体内将不再有病原菌,它们都将被清除干净!一个不剩!”实际上,几年后磺胺类药物就取代了本品对尿道感染的治疗。

  1930年代后期,己基间苯二酚再度引起医疗界的注意,但这回是作为驱虫剂使用了。与其他驱虫剂不同,本品几乎对所有类型的寄生虫都有作用。无论是钩虫、蛔虫、绦虫、蛲虫或是鞭虫,它都有效,尽管对某一种虫体来说它的作用不是最强,但却作用广泛且毒性相对较低。

   

   

  

  (24)麦角胺和麦角新碱(Ergotamine/Ergonovine)

  有关麦角碱(ergot)众说纷纭的历史可以回溯到中世纪,所以诺奖得主著名药理学家Henry Hallett Dale在20世纪早期就研究其药理性质也就不奇怪了。麦角菌提取物中含有一种看起来像金矿的生物碱,这是一种感染黑麦及其他谷物的真菌Claviceps purpurea。1917年瑞典生化学家Arthur Stoll成为位于巴塞尔的山道士公司的药理室主任,从事确定天然活性成分化学结构研究,麦角碱是其第一个研究对象。

  Stoll在1920年分离出麦角胺,1935年又与英国和美国的研究团队合作分离出麦角新碱。麦角胺和麦角新碱的结构与作用都非常相近,主要用于治疗头痛和产后出血。

  麦角胺的抗偏头痛作用很复杂。偏头痛往往伴随着头部血管的脉动,麦角胺通过抑制这种血管扩张,减少脉动而减轻头痛。麦角胺注射后终止头痛发作的作用很强,但如果使用太频或过量,或者是敏感病人,则容易出现麦角中毒症状(如肢端坏疽)。这种现象历史上也称为圣安东尼热——中世纪时有个宗教团体关注和治疗这种病症,这个团体的领袖名叫圣安东尼。

  接生婆用麦角菌提取物收缩子宫催产已经有几百年历史了,常常造成死胎。麦角新碱现在用于产后或流产后的出血,就是利用其收缩子宫的性质。

  麦角胺和麦角新碱都是麦角酸衍生物。Stoll在山道士的同事,化学家Albert Hofmann合成了麦角酸二乙酰胺(LSD),并在1943年发现后者的致幻作用。

   

  

  (25)青霉素(Penicillin)

  青霉素的发现标志着抗菌素时代的开启。有人说青霉素挽救了1亿多人的生命,它也让1940~1975年间梅毒的死亡率大幅下降了98%。青霉素被许多人看成是至今为止最为著名的药物。

  一战期间,弗莱明曾服役于驻扎在法国西部前线的英国皇家军队的医学中心,在那里他见过太多因伤口感染而被夺去生命的战士。战后,他回到了母校——伦敦的圣玛丽医学院,并一直在那里从事细菌学的研究。

  1928年暑假后,弗莱明回到他那个远谈不上利索的实验室,他注意到一个不速之客——那些空气中的真菌,它们总粘附在培养葡萄球菌的平皿上。这也不是什么新鲜事了,但弗莱明敏锐地注意到,在长青霉的地方,都没有细菌聚落。他用青霉penicllium notatum的提取物作试验,发现能杀死某些致病菌(格兰氏阳性菌,G+),但对格兰氏阴性菌无效,而且这些提取物对动物未见毒性作用。1929年他在《英格兰实验病理学报》上发表了研究结果,可学术界却毫无反应!

  弗莱明的发现直到10年之后英格兰被战争阴云所笼罩时才得到响应。当时在牛津大学的澳大利亚病理学家Howard Florey和德国真菌生物学家Ernst Chain也在青霉中分离纯化了青霉素,再次验证了其抗菌作用,并开发了工业化生产,可大量供应战争期间的需求。他们三人分享了1945年诺贝尔医学奖,弗莱明还被时代周刊入选“20世纪最为重要的百人”名单。

  后来开发了多种形式的青霉素衍生物,有的口服有效,能抵抗细菌青霉素酶的失活,有更广的抗菌谱。虽然抗生素类药物超过100种,但青霉素仍是最为安全且最有效的抗生素之一。

   

   

  

  (26)雌激素(estrone/estrogen)

  人们很早就注意到卵巢摘除会造成子宫萎缩和性功能低下。动物试验发现卵巢移植会防止成年动物这些功能的缺陷,促进未成年动物性发育。20世纪前20年间,人们的兴趣主要集中在像卵巢中没有对外导管或称为内分泌的腺体的分泌物到底是如何释放的。1923年圣路易斯大学医学院的生物学家Edgar Allen和生化学家Edward Doisy发现了成年女性的卵巢将活性成分分泌入尿液的原理。

  1929年Doisy分离到一种成分——第一个纯化的雌性激素——并称之为theelin,就是现在的雌甾酮(estrone)。1935年从卵巢中发现了雌二醇,它是活性最强的雌性激素,成为常用口服避孕药2个最为主要成分之一——但一般是用半合成的炔雌醇。1938年发现了纯人工合成的非甾体雌激素——己烯雌酚(diethylstilbestrol,DES), 被用于预防早产,后来发现它有增加乳腺癌和阴道癌的风险。最为著名的雌激素产品是Premarin,1941年投放市场,它是从孕母马尿中提取的雌酮和其它天然雌性激素的混合物,商品名Premarin就是来自pregnantmare urine(孕母马尿)。七十多年了,Premarin一直还用于治疗绝经综合征。

  一讲到雌激素,我们第一反应是作为女性激素,参与生殖相关的器官如卵巢、阴道的发育,还有就是支持第二性征如乳房发育、体脂分布以及月经周期的调整。实际上,雌激素还有许多与性无关的生理作用,如促进骨骼形成、升高“好胆固醇(HDL)”、降低“坏胆固醇(LDL)”。某些雌激素衍生物可以治疗前列腺癌,有些抗雌激素药物则可以治疗乳腺癌。

   

   

 (27)苯丙胺(Amphetamine)

  早在1887年,柏林大学的一位罗马尼亚裔的学生Lazar Edeleanu就合成了苯丙胺。40多年后,美国药物化学家Gordon Alles在寻找麻黄素的替代品研究中,重新发现了苯丙胺,并发展为药物介绍给了史克公司,后者在1930年代发现本品巨大的市场潜力。

  苯丙胺的第一个药用产品是作为吸入剂Benzerdrine的主要成分,用于治疗鼻塞,或被娱乐场所用作兴奋剂。1935年苯丙胺的兴奋特点被用于治疗嗜睡症,随后的几年间,人们又发现苯丙胺可以治疗多动症(ADHD),改善小孩的注意力集中问题。

  二战以及随后的战争期间,苯丙胺都被敌我双方所用。二战后期出现苯丙胺大范围滥用(特别是其衍生物甲基苯丙胺,冰毒!),包括在日本、瑞典、美国 。本品提高精神和躯体活力的性能被娱乐场所利用,并引发道德争议;抗疲劳特点被许多临考前的学生和长途大货车司机所利用,许多学生在考试前服用本品。

  从商业角度来看,苯丙胺最重要也是最合适的用途是作为减肥药。苯丙胺及相关化合物可以抑制脑下垂体的进食中心,减少食物摄入。服用后6~8周期间的作用最为显著,随后作用减弱。为克服药物耐受,有些人不断加大剂量而造成苯丙胺依赖——正如电影《安之魂舞曲》(Requiem for a Dream)所描绘的令人心酸的场景,主人公一家都因空洞的梦想,而深陷毒品,最终落得凄惨下场!

   

   

 

  (28)孕酮(Progesterone/progestin)

  在描述孕酮作用之前,先要对天然孕激素的生理作用有一梗概的了解。在月经周期的后半程,排卵之后,孕激素促进子宫内膜重构,做好受精卵进驻的准备——着床,降低子宫收缩,给受孕期间的受精卵提供一个舒适平和的环境。如果没有卵子受精,孕激素和雌激素水平急剧下降,内膜崩破,形成经血排出。

  孕激素最早是由罗彻斯特大学的George Corner和Willard Allen于1933年分离。因其口服很快失效,只能注射,用于治疗月经紊乱、不孕以及预防早产,然而非常昂贵。1938年柏林先灵公司发现了第一个口服有效的人工合成孕激素——孕烯炔醇酮,直至1945年才在美国以商品名Pranone投入市场。

  突破在1951年来临!墨西哥Syntex药厂的化学家卡尔杰拉西Carl Djerassi(此公还是著名的剧作家和小说家!),以墨西哥丰富的、不可食用的野薯蓣中的化学成分为起始材料,合成了炔诺酮。随后,Searle药厂(现为辉瑞旗下)的Frank Colton合成了异炔诺酮。这些便宜的口服有效的孕激素开始用于治疗月经紊乱和子宫内膜异位症。这些孕激素抑制排卵,单独使用或与雌激素合用作为口服避孕药,可以制成小丸、注射剂、贴剂或是宫内避孕器。

  单独使用雌激素产品治疗绝经综合征,会增加心脏病、中风及尿道癌变的风险,加用孕激素可以降低这种风险。

   

   

  

  (29)硫喷妥钠(thiopental sodium)

  利用“吐真药”(truth serums 或truth drugs)从不情愿的人那里套取真情或真实想法可以回溯到数千年前。最早的吐真药就是乙醇,以酒的形式被服用。醉酒者通常说出一大堆话语,也不会分辨是否说实话或吐露了秘密,硫喷妥钠也有此作用。从上世纪20年代到60年代,警察局和美国中央情报局(CIA)常用它来获取供词,直到1966年美国最高法院判定这类用吐真药获取供词违宪,因此是不可接受的。纽约911恐怖袭击之后,在防范定时炸弹恐怖袭击时吐真药重获使用。与此相似的是,精神病医生也常在麻醉疗法或麻醉分析中用到硫喷妥钠,用于引导患者将先前受压抑的记忆、情感和内心冲突表露出来。

  硫喷妥钠最初开发也是最重要的用法是作为全身麻醉剂,通常是用面罩吸入诱导的,在意识失去之前有几分钟不舒服的亢奋。设想一下,病人躺在手术台上,焦虑地等待着在手术开始前失去知觉。

  所以就需要开发一种麻醉药,静脉注射后可以快速诱导意识失去。早先是些巴比妥类药物,如巴比妥、异巴比妥、环己烯巴比妥等,但都不很满意。基于大量临床研究,威斯康星麦迪逊大学的Ralph Waters和梅奥诊所的John Lundy于1934年引入硫喷妥钠,成为第一个超短效巴比妥类麻醉剂。

  硫喷妥钠静注后20~60秒就诱导失去意识,10分钟后就逐渐恢复,但其残留作用可持续36小时。丙泊酚具有更为满意的术后效应,1983年引入临床,硫喷妥钠就逐渐淡出人们视线了。

   

   

  

  (30)百浪多息(prontosil)

  20世纪30年代之前,医学界普遍认为只有原生虫的感染才对化疗药物敏感,青霉素的抗菌活性还仅是实验室的报告,没有在医学上应用。1931年德国法本化学公司的实验病理学家Gerhard Domagk开始筛选广谱抗菌的药物,百浪多息是最有希望的化合物,它是1908年合成的红色染料,当时用于纺织产品。

  人体和动物试验均证明百浪多息的抗菌作用,但Domagk出于专利保护的目的,拒绝公开研究结果。其中一个成功的案例是对其6岁女儿Hildegarde的治疗,后者在1935年因刺绣中手指被针刺破而感染链球菌败血症。更引人注目的是1936年美国的一条标题新闻,百浪多息将链球菌喉部感染的罗斯福总统的儿子从死亡线上救回。

  百浪多息在试管中对小细菌无效,但在动物或人体内对同样细菌的感染则明确有效。1935年法国巴斯德研究所的科学家在著名药物化学家Ernest Fourneau指导下的研究发现,无活性的百浪多息在体内转化成活性抗菌成分——磺胺!意识到真正的抗菌成分是小分子磺胺之后,化学家合成 了5000多种衍生物,有20多个开发成磺胺类药物。

  因为发现百浪多息的抗菌作用,Domagk被授予1939年诺贝尔医学奖,可惜,由于当时纳粹政府的禁止政策,Domagk不得不拒绝接受诺奖,直到1947年他才去斯德哥尔摩接受了没有奖金的奖项。