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【系列】具有里程碑意义的100种药物(四)

发布时间:2019-04-22

 

  汤立达,天津药物研究院院长

   

  

  (31)达仑丁/苯妥英(Dilantin/phenytoin)

  溴化物和苯巴比妥的抗癫痫作用是很偶然发现的,药物在控制癫痫发作时往往伴随着严重的催眠作用。达仑丁的发现证明了控制癫痫发作并不一定伴随着催眠。

  评估药物的抗癫痫作用需要有可以记录脑电活动的仪器。1930年代中期,波士顿城市医院的Tracy J.Putnam 和H. Houston Merritt建立了世界上第一个脑电波(EEG)实验室,用于研究病人的脑电活动,分析癫痫发作时EEG的特征。相似的记录仪器被用于抗癫痫药物的动物实验。

  苯妥英是这些受试化合物之一,由德国Kiel大学的化学教授Heinrich Biltz于1908年合成。Biltz教授将苯妥英卖给了底特律的Parke-Davis大药厂,动物实验证明本品具有抗癫痫作用,随后又在临床得到证实,直到1937年才正式上市。苯妥英的抗癫痫发作优于苯巴比妥,而且催眠作用较轻。苯妥英1938年以商品名达仑丁投入市场,它几乎可以控制所有类型的癫痫发作。

   

  全球约有5000万癫痫患者,药物只能控制却无法根治癫痫。历史上最有名的癫痫名人是俄罗斯作家陀思妥耶夫斯基(1821~1881年)。苯妥英以前也作为抗惊厥药,用于控制犯人,就如Ken Kesy 1962年的小说《飞越疯人院》(One Flew Over the Cuckoo’s Nest)所描述的场景。

   

  

  (32)DDT

  伤寒流行几乎与整个人类历史相伴随,特别是在战争和灾荒的年月。一战期间伤寒夺去300多万人的性命;二战期间的纳粹集中营中,伤寒也使成千上万人失去生命。1943~1944年冬天,因在衣服上喷洒DDT杀死携带伤寒细菌的虱子,从而避免了意大利那不勒斯的伤寒暴发。

   

  1874年人们就已经合成了DDT(化学名为双氯苯基三氯乙烷),但一直没发现有什么用途。1939年瑞士巴塞尔嘉基药厂的化学家Paul Muller发现DDT的杀虫功效,它能通过昆虫外壳的角质层,进入昆虫体内破坏其神经系统而杀死昆虫。1948年Muller因此而获得诺贝尔医学奖。

   

  由于效果明确、价格低廉、作用持久,且对动物的毒性较低,DDT很快就获得大范围使用。WTO在1955年专门开展用DDT杀灭携带疟原虫蚊子的国际行动,希望以此根除疟疾!

   

  然而由于管理不善,加上资金缺乏,在WTO的疟疾根除活动中,不加选择的使用DDT,诱发昆虫的抗药性,导致杀虫效果降低。敲响DDT丧钟最重要的力量是Rachel Carson 1963年出版的《寂静的春天》,其描绘了不加选择使用像DDT这类杀虫剂对环境产生的灾难性后果。这类杀虫剂的使用,与大量珍贵鱼类死亡、禽蛋壳变薄(影响孵化),特别是美国秃鹰的减少有关。

   

  《寂静的春天》并没有引发杀虫剂制造业或其他强调DDT有益公众卫生团体的辱骂或责难,在科学界和广大民众中获得大力支持,并推动了改善环境的全球行动。美国率先于1972年禁用DDT,随后大多数发达国家在1980年代陆续禁止使用DDT。我国从1983年开始禁止DDT作为农药使用,2009年全面禁止在国内生产、流通和进出口DDT,但在预防疟疾等特定领域还保留使用。实际上,近年疟疾等蚊虫传播疾病的复发,也引发人们对DDT类杀虫剂简单禁用的综合社会效果的争议,这是另外一个大话题了。

   

  

  (33)华法林(Warfarin)

  1921~1922年的冬天,加拿大Alberta省的牧民正面临牛群的困惑。这些牲畜常常因在野外受伤,或在去角、阉割等小手术后出血不止而死亡。加拿大动物病理学家Frank W.Schofield经观察研究,确认这种被称为“甜苜蓿病”的凝血缺陷,是动物食用的发霉甜苜蓿中的某种物质引起的。

   

  威斯康星麦迪逊大学的生化学家Karl Paul Link在1930年代开展这种抗凝物质的研究,他于1940年分离并纯化了这种成分,命名为双香豆素(dicoumarol)。随后,Link教授又合成实验了大批双香豆素的衍生物,发现了作用更强、更持久的苄丙酮香豆素,并命名为Warfarin,用于纪念支持他们研究的威斯康星大学校友研究基金会(Wisconsin Alumni Research Foundation)。基金会也由华法林的销售中分享专利许可费。华法林1948年投入市场时是作为灭鼠药,并很快在全世界普及。由于对动物的毒性,人们对华法林在临床上的应用一直犹豫不决。1951年美国军人服务社的成员,不慎误服了被大剂量华法林污染的食物后仍然存活了下来,这一事件打消了人们的顾虑,1954年华法林的医用就被批准了。

   

  使用华法林最大的挑战在于对剂量的个体化精准控制,过高则引起出血,太低则达不到效果,易出现血栓。还有,华法林与大部分药物有相互作用,会直接影响到其血药浓度,所以在临床使用时,一般要监测血液中的凝血因子,以控制剂量,同时尽量减少与其他药物同时使用,更不要自己擅自用药!

   

  

  (34)氮芥(Nitrogen Mustard)

  肿瘤化疗的幕后故事始于1917年7月12日,当天驻扎在比利时佛兰得斯Ypres附近的盟军受到德国人芥子气弹的袭击,一开始只注意到引起皮肤、眼睛及气管等部位起水泡。两年后人们认识到芥子气(当时主要是硫芥子气)能降低白细胞数量,破坏淋巴组织。

   

  有关芥子气的研究在二战期间继续。耶鲁大学的药理学家Louis Goodman和Alfred Gilman进行氮芥作为战争毒剂潜能的秘密研究。1943年作为盟军主要补给港口的意大利巴里港,受到德国毒气弹的突袭,盟军的17艘战舰连同秘密携带的氮芥,还有1000余名官兵全部损失。存活者的白细胞急剧下降。1946年战争结束后,Goodman 和 Gilman公开发表了他们的研究成果。氮芥能使癌变的淋巴细胞萎缩,表明它们有治疗淋巴瘤,特别是Hodgkin氏病的潜能。肿瘤治疗开启了新的篇章,不再仅限于射线和手术了。

   

  从以上的研究结果产生了第一个肿瘤化疗药物——能阻止肿瘤细胞的分裂和生长。第一个药用的氮芥是静脉注射的烷化剂。几十年过去了,烷化剂家族发展了苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺等口服有效的品种,更适用于生长缓慢的肿瘤。

  虽然对多数肿瘤有效,起救命之效,但烷化剂也不是无害的。他们对快速生长的正常细胞也有毒害,包括抑制骨髓、造成脱发、引起严重的恶心呕吐等。

   

  

  (35)链霉素(streptomycin)

  人类受结核感染的记录已经有6000多年。19世纪期间,每4个死亡的欧洲人就有一个是因为消耗病,或痨病,也就是现在所称的肺结核。《波西米亚》、《悲惨世界》、《茶花女》等名著中男主角也都有得了这种病的夸张描写。1877年以来,人们就注意到某些土壤中的细菌或真菌能杀死或抑制病原体(包括结核杆菌,肺结核的罪魁祸首)的生长,这种现象称为“抗生作用,antibiosis”。

   

  Secman Waksman出生于乌克兰,1910年他来到美国,完成学业后成为罗格斯大学的生物化学和微生物教授。40多年间,他与同事发现了20多种抗生素(Waksman杜撰的一个词),包括新霉素和链霉素。从10000多份土壤样品中,Waksman发现了链霉素,这是第一个对肺结核有效的药物,自1944年发现后,链霉素多年就是肺结核的一线治疗药物,但很快就出现耐药和毒性而影响疗效,注射给药的链霉素被口服有效的、低毒的新品所替代(异胭肼、利福平等)。

   

  链霉素对青霉素抗性的病菌感染也有效,这些致死性的感染包括兔热症、腮腺炎以及尿路感染。链霉素是一新抗生素家族即氨基糖苷类鼻祖,庆大霉素也是这个家族成员。

   

  Waksman获得学术和财富的巨大回报,而他的研究生Albert Schatz被忽视了,后者声称是链霉素的共同发现者,链霉素正是他博士研究课题。Albert Schatz也是链霉素研究论文的第一作者,相关专利的第二发明人。1950年经庭外调解,Schatz被认可为共同发明人,并分享专利许可费,但只有Waksman获得1952年诺贝尔医学奖,而在后者的获奖演讲中,Schatz只是作为18个学生和助手之一被不经意的提及。

   

  

  (36)新安替根(neo-Antergan)

  20世纪的前30年间,人们分别从麦角、真菌以及动物的组织中分离到组胺,并发现它对过敏性休克起重要的作用,是过敏反应的主要因子。这些发现主要来自Henry Hallertt Dale及他的同事卓有成效的工作,他分别在Wellcome研究所和英国国立医学研究中心从事科研。

   

  考虑到过敏人群约占10%~15%,开发抗组胺药物的商业冲动是不可抗拒的。出生于瑞士的、巴斯德研究所的意大利药理学家Daniel Bovet,从1937年开始,在豚鼠身上系统研究了一系列化合物的抗组胺作用。他们发现,第929F化合物能有效预防豚鼠对组胺的反应,但也有较大的毒性,经过大量结构改造,1944年Bovet的努力得到了回报,他们发现了新安替根(吡拉明,pyrilamine的商品名),首批上市的抗组胺药物。因在抗组胺药和箭毒样药物研究中的重大发现,Bovet获得1957年的诺贝尔医学奖。

   

  市场对新安替根、苯海拉明等抗组胺药物异乎寻常的反应,引发了产业界的热情,有几十个抗组胺药物推向市场。有的抗组胺药物被用于治疗运动病(晕车)、普通感冒,还有些包括吡拉明用于缓解皮肤瘙痒。抗组胺药物都会不同程度地引起磕睡。实际上,吡拉明多年来一直被作为助睡的非处方药,但早已被苯海拉明所取代了。

   

  也许是对抗组胺药物嗜睡作用的反感,Goodman和Gilman在他们的名著《治疗学的药理学基础》一书中,写到“没有一类药物令医师有如此广泛的选择,但也没有一类药物由于这些副作用而无法选择”!这种情况在1990年代氯雷他定等第三代没有嗜睡副作用的抗组胺药物问世后,终于彻底改变了。

   

  

  (37)甲基苯丙胺(冰毒 methamphetamine)

  1944年甲基苯丙胺在美国批准用于治疗抑郁、酒精依赖、嗜睡症时,是当时最为强劲的大脑刺激剂。它的作用与苯丙胺相似,后者现在还用于治疗多动症及减肥。然而,这些医学上的应用都因其滥用而黯然失色。

   

  二战期间,轴心国和盟军的士兵都服用本品以提高战斗力。在日本则用于提高工人的活力和效率。战后,这些战备物资大量流落民间导致严重的滥用。

   

  1960年代,由于日益严重的滥用,政府加强了处方管制和制造许可。政府的管制又导致大量非法小作坊出现,他们利用麻黄碱和伪麻黄碱——这是合法的非处方药物感冒药和抗过敏药的有效成分——作为起始物质。由于这类毒品的暴利,制备又相对简单,许多民间化学家不惜冒险在简陋的条件下生产冰毒。

   

  冰毒通常是用静脉冲击注射,或是吸入烟雾,也可以直接从鼻腔吸放精细粉末。甲基苯丙胺的效力比苯丙胺更强,能产生欣快感、幻觉以及精神病样行为,增强肢体活动,亢奋精神,提高自信及性冲动。长期使用后突然停用,会产生戒断效应,表现为疲劳、抑郁等。冰毒有很强的依赖潜能并极难治疗。长期使用则易产生重度抑郁甚至自杀,也可以发展成精神分裂样病症。

   

  

  (38)氟(Fluorine)

  如果要列出20世纪对公共健康影响最大的医药成就,一定包括以下几项:预防或消除恶性传染性疾病的药物如疫苗、抗生素、或其他化疗药物;降低心脑血管疾病致死的药物;家用避孕药等。在饮用水或牙膏中添加氟以预防蛀牙则很难在以上由疾控部门所列的表格中占一席之位。

   

  自1945年以来,这项安全而又价廉的措施已使儿童蛀牙降低40%~70%,成人则降低25%~30%,而且成人的掉齿率也降低了40%~60%。综合测算表明,1元钱的加氟费用可节省38元的牙医费用。饮用水加氟主要在美国、加拿大、英国和澳洲,欧州大陆则多用加氟盐。

   

  氟被体内吸收后参与牙齿结构发育过程,主要在牙齿表面起作用。它一方面可以防止酸化作用对牙组织的去矿物化,另一方面有助于通过矿物化修复牙齿。水中氟含量达到0.5~1ppm的作用最合适。国际医疗和牙齿界专家认为氟过量的唯一副作用,就是在8岁前摄入过多的氟有可能形成氟牙——牙齿出现良久性的色斑。

   

  反对饮用水加氟的人争辩道,加氟会引起严重的副作用,大大抵消所带来的益处,甚至提升到剥夺了自由选择权的高度。还有些阴谋论者,认为这是共产主义国家谋害美国人民的手段——特别是在二战之后的冷战时期,这种观点一度还很有市场!

   

  

  (39)放射性碘(Radioiodine)

  居里夫妇1898年发现了镭,虽然在1901年就成为第一个医用的放射性同位素,用于治疗皮肤病变,但直到1946年人工制备放射性同位素技术成熟,可大量提供时,放射疗法才在临床上规模应用。目前约有30种放射性同位素,用于50多个临床目的,这其中超过95%是诊断用途,其余的用于治疗目的。放射性碘(I-131)是最早医疗用的放射性同位素之一,用于甲状腺病变的诊断和治疗。

   

  甲状腺分泌的甲状腺素在维持细胞基础代谢率、保持心肌收缩功能等生命活动中发挥重要作用。甲状腺素的合成高度依赖食物中的碘。甲状腺是机体最为活跃、高效的碘贮存器官,腺体中碘浓度是血浆的20~50倍。

   

  Graves病,也就是甲亢,主要表现形式就是甲状腺素水平超高,病人甲状腺肿大,心率加快,基础代谢率升高,动作亢进,体温升高,体重下降。外科手术的腺体切除,或是服用放射性碘以破坏腺体都可治疗甲亢——取决于病人对外科手术费用和风险的评估。I-131放射的β射线能量小,对周边组织的损伤很小。无论是外科疗法还是放射疗法,患者均需终生服用甲状腺素,服用放射性碘得几个月才能见效,不像手术立竿见影。

   

  放射性碘可用于诊断甲状腺功能,口服射线碘后,描述腺体部位的放射性强度就可以分析腺体的功能状况。

   

  

  (40)美沙酮(Methadone)

  德国化学家在二战前及战争期间合成了一系列吗啡替代品,美沙酮是其中之一。战争结束后,所有德国公司的专利都被美国政府没收。礼莱公司1947年获得美沙酮的专利,用于镇痛药和镇咳剂上市。20年后,美沙酮成了使用最广的治疗海络英成瘾的药物——这项应用还曾受到某些人的嘲笑。

   

  美沙酮的化学结构不同于吗啡,但生物效应相似包括成瘾性,只是弱于吗啡。1960年代中叶,洛克菲勒研究所工作的Vincent Dole夫妇将美沙酮用于吗啡成瘾治疗。

   

  每日服用美沙酮替代海络英,可降低后者的成瘾性,并减轻戒除吗啡后机体的依赖性。那些服用美沙酮维持(MMT)治疗的海络英停用者,犯罪行为大幅减少(他们可以合法地获得美沙酮),更多承担家庭责任,工作也更有成效。而且,因为美沙酮是口服,肝炎、HIV等传染病也大为降低。

   

  美沙酮维持疗法(MMT)并不完美。美沙酮需要长时间服用,对有些人甚至是终生服用,常常形成新的成瘾!有些小诊所由于管制不严,常造成过量服用引起死亡。另外,由于不能纳入医疗保险,这对许多瘾君子来说也是不小的负担。虽然美沙酮对治疗海络英成瘾提供了希望,但远不是解决这个棘手的社会问题的最终方案!