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【系列】具有里程碑意义的100种药物(五)

发布时间:2019-04-22

  

  汤立达,天津药物研究院有限公司首席执行官

   

  

  (41)甲氨喋呤(Amethopterin/methotrexate)

  甲氨喋呤在肿瘤化学治疗历史上占有重要地位。它是第一个有效缓解白血病和治疗实体瘤的药物。1930年代到40年代早期,科学家发现含有叶酸的食物可以刺激骨髓的发育,促进血液细胞的分化与成熟。这对贫血病人是有益的,但却会使白血病患儿的状况恶化。20世纪40年代时白血病患儿的预后与近百年前1845年确诊白血病时没有什么改善:患儿一旦确诊白血病,他们的生命就以周计了。

  哈佛医学院的儿科病理学家Sidney Farber推测,叶酸能刺激骨髓生长,那么抑制叶酸作用的药物就可以抑制骨髓发育,从而抑制白血病中白细胞的异常增长。Farber与一家对叶酸功能有兴趣的制药企业Lederle Lab联系,联合开发阻断叶酸功能的药物。1947年Farber发现了第一个抗叶酸药物——aminopterin(氨基喋呤),它对16个急性淋巴性白血病患儿中的10位表现出完全但是短暂的改善作用。随着进一步的构造研究,诞生了第一个更加有效的治疗非实体瘤的药物——甲氨喋呤。

  甲氨喋呤的结构与氨基喋呤很相似,但更加安全有效,目前仍在临床上使用。1958年甲氨喋呤用于治疗绒膜癌——一种子宫中的恶性肿瘤。它还广泛用于治疗生长快速的肿瘤以及牛皮癣、类风湿性关节炎。

  正是凭着对抗叶酸药物治疗作用的直觉得到了临床广泛的验证,Farber被誉为现代肿瘤化疗之父。

   

   

  

  (42)四环素(Tetracyclines)

  1948年,76岁的退休植物学教授Benjamin Minge Duggar 在给Lederle药厂当顾问时的发现使其名垂千古,他发现了金霉素。金霉素是由放线菌属的金色细菌产生的一种广谱抗生素,对许多当时药物无能为力的病菌都有效果。两年后,辉瑞公司的科学家发现了土霉素。1952年,还是辉瑞公司的Lloyd Conover合成了四环素,这是第一个由天然药物改造而来的抗菌新药,也是这三者中最为成功、最有效益的一个。

  20世纪50年代,不同的四环素生产厂家,进行了纷杂的专利诉讼,这些厂家的四环素商品名包括了Achromycin、Tetracyn、Panmycin、 Sumycin等。这些诉讼一直延续到1982年还没有了结。美国联邦贸易委员会则对这5家公司给予了价格欺诈的罚款,指控他们人为地将四环素维持高价位。

  多年对四环素不加限制的广泛使用,导致原先对四环素很敏感的细菌产生了抗药性。几十年后,这些药物失去了当初的光芒,现在只用于非常有限的病菌的治疗。

  四环素类抗生素广泛分布于全身各组织和体液,并能在骨骼和牙齿蓄积。如果2个月至4岁的幼儿服用四环素,牙齿会变色、钙化,从而形成褐色牙齿。如果孕妇服用四环素,特别在二胎、三胎时服用四环素,她们的后代就很容易形成褐色牙。

   

  

  (43)利多卡因

  (lidocaine, Xylocaine)

  普鲁卡因投入市场后几乎独霸局麻药市场地位将近半个世纪。利多卡因于1948年投放市场,因其更高的效用及更广泛的用途,很快就取代了普鲁卡因的地位。

  利多卡因的幕后故事源自Hans von Eulet-Chelpin——一位出生于德国的瑞典生物化学家,他因对糖发酵过程的酶的研究而共同获得1929年的诺贝尔化学奖(他的儿子Ulf von Euler 获得1970年诺贝尔生理学奖)。1935年在斯德哥尔摩大学从事化学研究期间,Euler-Chelpin发现了一种使舌头发麻的化学物质。随后的7年间,他的研究室共制备了50多种具有局麻作用又不刺激皮肤的化合物。

  这类研究直到1943年Bengt Lundqvist和Nils Lofgren发现利多卡因而达到顶点,这也是后者的博士研究课题。经过几年活性研究之后,该药卖给Astra制药公司,当时还是瑞典的一家小制药厂,后者以Xylocaine之名将该药上市。

  利多卡因比普鲁卡因起效快,持续时间长,作用强,很快就取代了普鲁卡因,特别是对普鲁卡因及同类化合物过敏的病人。普鲁卡因只能注射给药,利多卡因除了注射有效,还可制成凝胶剂、乳胶剂或油剂经皮肤或黏膜给药。利多卡因的鼻喷剂或滴剂可暂时缓解偏头痛,皮肤贴剂可用于缓解带状疱疹的疼痛。

  1950年人们发现静脉注射利多卡因可以有效控制室性心律失常,并且是治疗这类心脏疾病的最佳药物。Astra公司将从利多卡因获得的丰厚利润,资助基础研究、开发新的药物、兼并其他制药公司,从而成为现在的Astra-Zenica公司——全球最大的制药企业之一。

   

  

  (44)考的松(cortisone)

  1941年一则传言广泛传播,说是纳粹空军的飞行员注射了从肾上腺提取的甾体激素,因此可以耐受高海拨地区的压力。

  一些美国军队的合作专家对这则传言开展了验证研究,最有成效的是明尼苏达州Mayo基金会的生物化学家Edward C. Kendall,他是肾上腺化学的研究专家。他与默克公司的化学家Lewis H.Sarett合作,证明以上传言是假的,但他们的研究制备了大量的“Kendall化合物E”,成为有史以来最为重要的药物。

  在同一时代,梅奥医学中心的Phillip Hench注意到,关节炎妇女在怀孕期间,关节炎的症状会减少减轻。Hench推测,这种镇痛的短暂减轻是因为怀孕期间,她们体内释放一种抗压激素。1948年,Hench给这些关节炎妇女注射几次“Kendall化合物E”之后,她们的关节痛都消失了,并且可以自行行走了!这些效果在1949年在其他病人身上也得到重复,只要注射这种药物(也就是现在的考的松),疼痛就消失。

  随后的几年中,人们发现考的松及相关的甾体激素,有多方面的医学用途,包括抗过敏、抗癌与哮喘的治疗,还有对皮肤、眼睛、血压、肠胃机能的影响等。但考的松在急救上也要全面考虑,它们也有对机体代谢发生严重的偏差,引起行为错乱、胃溃疡、水盐严重失衡进而影响心脏功能。

  默克公司的考的松很快就以氢化可的松(考的松的体内活性形式)上市。化学家们在随后的日子里合成了大批的结构修饰的甾体药物,活性更强,特别是副作用更小,不会引起水钠的潴留。还有些甾体激素制成了外用制剂治疗皮肤疾病,有的制成吸入制剂治疗哮喘。由于甾体化学的突出成就,Kendall、Hench及瑞典的化学家,也是他们的合作者Tadeus Reichstein共同获得1950年诺贝尔医学奖。

   

  

  (45)琥珀酰胆碱(succinylcholine)

  琥珀酰胆碱是一种非常优秀的肌松药物。在外科手术,特别是腹部手术过程,需要用到肌松药物,使得骨骼肌变得松驰,全身处于瘫痪状态,这时呼吸肌也呈瘫痪无力,就需要人工机械维持呼吸。筒箭毒碱样药物通常引起较长时间(超过30分钟)的肌肉松驰,但有时只需要几分钟就可以。在呼吸管插入喉管时,需要短时的肌肉松驰以防止咽反射。在电休克治疗重症抑郁症时,也需要短时肌松来防止肌肉抽搐或脊柱骨折。

  琥珀酰胆碱注射1分钟后就诱发肌松,一般持续3~5分钟,通常都是如此,但也不总是这样。琥珀酰胆碱正常情况下在体内很快就被伪胆碱酯酶所降解,但在3000人中有一人,遗传异常体内缺少足够的伪胆碱酯酶。琥珀酰胆碱在这些人中所引起的呼吸瘫痪可长达2个多小时。研究基因型对药物作用的不同反应——药物基因组学,现在是热门学科。Werner Kalow是本学科的研究先驱,他在二战期间服务于德国海军。战后在战争监狱呆了一段时间后,1951年成为多伦多大学的药理学教授。也正是在那里,通过琥珀酰胆碱致死病人的死因的详细研究,揭示了本品的遗传药理学特性。

   

  

  (46)异烟肼(Isoniazid)


   

  早在1912年,布拉格德语大学的Hans Meyer 和 Josef Malley就合成了异烟肼,但一直作为普通化学品销售。直到1951年人们才发现异烟肼能有效抑制结核杆菌(TB)。早期的研究结果非常肯定,很快就取代了链霉素在结核病的治疗地位,医学界还很乐观地预测,结核病很快就进入历史教科书了。

  可惜结核病并没有消失。结核杆菌很快就对异烟肼产生抗性。但因为异烟肼口服有效,毒副作用低,又很便宜,它仍是世界上主要的抗结核病药物,常与利福平等药物合用,以降低细菌的抗性。疑似病人或接触感染者的人,常单独使用异烟肼预防结核传染。

  许多药物在体内都被代谢转换后以不同的代谢物排出体外,肝脏是人体主要的药物代谢器官。在一定剂量下,人体的血药浓度呈正态分布,也就是高斯分布,就像人类智商的分布情况一样,畸高、畸低的都是少数,大多数都处于平均数附近,但异烟肼的血药浓度分布不是这样的!

  在美国的高加索人后裔及非裔美国人中,有一半人异烟肼的血药浓度很低(也就是体内代谢很快),而另一半人的血药浓度很高(代谢慢),这部分病人很容易造成药物中毒。不同族群中,低代谢个体的比例差异很大:本土美国人的比例为21%,日本人的是13%,爱斯基摩人的是5%。这种低代谢是因为遗传因素——体内缺少乙酰转移酶,所以异烟肼是药物基因组学研究的经典样本。

  

  (47)丙磺舒(Probenecid)


   

  1941年青霉素发现不久,它对细菌感染的救命效应就在一名得了败血症的警察身上得到了验证,这位病人每三个小时注射一次青霉素,由于当时青霉素极为稀少,需要将病人尿液收集,将由尿中排出的青霉素提取出来再注入病人体内。药物起效了,5天之后,病人几乎完全恢复,但最后再也没有青霉素了,病人病情恶化,一个月后死去。

  1951年,Merck公司的药理学家Karl Beyer发现丙磺舒可大幅减少尿液中青霉素的排出量。这样就可以使青霉素在体内长时间保持较高的血药浓度,有助于抵抗严重的细菌感染!即使现在青霉素的供应已经很充裕了,丙磺舒这种作用仍然在临床上保留。

  拜尔公司意识到丙磺舒这种对肾脏机能的影响还有其他重要的治疗价值,比如防治痛风。血液中过量的尿酸会引起痛风,尿酸是嘌呤(大多来自肉类)的体内代谢产物,经由尿液排出,但在一些易感人群中,高水平的血尿酸容易形成坚硬的晶体并沉积在关节处。这些病人间歇性地出现突发的、剧烈的灼痛,关节肿胀,发红,这些症状大多发生在大脚趾。

  丙磺舒减少肾脏对青霉素的清除,但同时却促进尿酸的排出。由于血液尿酸水平降低,关节部位尿酸晶体也减少,痛风发作的次数也就大为减少。秋水仙碱、芬必得等抗炎药物用于痛风的急性发作时的镇痛,丙磺舒则是第一个用于预防痛风发作的药物。

   

 

  (48)氯丙嗪(chlorpromazine)


   

  氯丙嗪是许多酚噻嗪类药物的原型,原是计划开发用于外科手术,但后来发现它对精神疾患有很好的疗效,逐渐在精神外科中替代了电休克疗法、胰岛素休克疗法等传统的精神疾病治疗方法。氯丙嗪以及其他抗精神病药物的使用,大幅度降低了精神病人的数量,仅美国的精神病住院病人数量就从1955年的55.9万人,减少到1990年的不到12万人。

  1949年一位法国的海军外科医生正在进行抗组胺物质预防手术休克的试验。其中有一个就是由巴黎Rhone-Poulene公司发现的氯丙嗪,服用氯丙嗪的病人在手术前非常镇静,也不出现手术休克。正是意识到氯丙嗪抗精神病的潜力,巴黎Sainte-Anne医院的Pierre Deniker 和 Jean Delay给精神病患者服用氯丙嗪,发现病人服药后攻击行为减少,幻觉减轻。Deniker 医生的发现大大激发了蒙特利尔Verdun Protestant医院的Heinz Lehmann的研究热情,后者重复并扩大了Deniker医生的试验结果。于是,氯丙嗪于1952年在法国由Rhone-Poulenc公司以商品名Largactil上市,美国则由史克公司以商品名Thorazine投放市场,用于治疗精神分裂症和呕吐。

  实际上,氯丙嗪并不完美。约有70%精神病患者改善症状,恢复正常生活,但其他30%病人几乎没有效果。病人也难以完全治愈,停药一年后,约有75%~95%的病人又复发。那些离开精神病院的患者,有许多最终成为无家可归者或进入监狱。

  吩噻嗪类药物由于缺乏特异性,属于“脏药”之类。它们的抗精神病作用是由于阻断了大脑中的多巴胺受体,后者又会产生帕金森样作用。新一代的非经典性抗精神病药物如氯氮平等,作用虽然不是很强,但副作用却很低。

   

  

  (49)利血平(Reserpine)


   

  罗芙木属的蛇草根是印度传统医学中不可缺少的元素。20世纪二三十年代间,印度的Ram Nath chopra 和 Rustom Jal Vakil对这种草药进行的科学和临床研究主要集中在高血压和精神疾病,特别是精神分裂症的治疗。除了这些知名学者进行的临床研究,由于1950年代前缺少安全有效的治疗高血压、精神分裂症的药物,这种局面也强化了人们对萝芙木属植物的兴趣。麻省总医院的Robert Wallace Wikins在西方医学界首次证明了萝芙滕对中度高血压的疗效。随着20世纪60年代更加有效、毒副作用小的高血压药物的问世,这些早期的研究热情逐渐消退了。

  1952年瑞士巴塞尔的气巴大药厂,从萝芙木中分离出利血平,这是发挥药效的主要黄酮类物质。纽约州立医院的Nathan S.Kline进行了大规模的临床试验,证明利血平可以减轻精神分裂症患者的症状,在20世纪50年代中期,利血平是治疗精神分裂症的最主要药物。只可惜,它生不逢时,1952年人们发现了效果更好、综合效益更佳的氯丙嗪,后者还不会像利血平那样引起抑郁。

  利血平引起的抑郁,甚至会引发某些病人的自杀,所以利血平不再被用作抗精神分裂症药物。但利血平的这些特点,开辟了新的非商业用途,作为研究精神分裂症和抑郁症的生化机制工具药物。动物实验研究表明,利血平可以耗竭神经突触的5-羟色胺、肾上腺素、多巴胺等作为神经递质的生物胺类。抑郁就是与肾上腺素、5-羟色胺不足有关,而精神分裂症则由于多巴胺过量所致。

   

    (50)红霉素(erythromycin)


   

  1976年7月,约有4000多名二战老兵在美国费城集会,纪念独立宣言发表200年。有600多名与会老兵住在本次集会主会场的标志性的Bellevue-stratfort酒店。几天之内,有221名与会者出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状,随后有34人死去。半年前就有阴谋论传播,说是共产党国家试图用流感杀死美国老兵,许多人都把流感认为是本次神秘疾病的病因。

  1976年12月,美国国家疾控中心的科学家Joseph McDade确定了引起费城军人集会疾病(军团病)的元凶——军团菌,实际上早在1947年就被人们所认识,但当时仅发现引起动物患病。这种病原菌残留在宾馆中央空调的冷却塔的水箱中,以气溶胶形式扩散,感染了毫无戒备的人群。以后的岁月中,在英国(1985年)、荷兰(1999年)、澳大利亚(2000年)还有西班牙(2001年)均有军团病的暴发,其中数西班牙的那次最为严重,有650多人同时受感染。现在,军团病还与我们相随,仅美国每年就约有1万~5万例,死亡率在5%~30%。

  最早用于军团菌,目前仍最为有效的药物是红霉素。1949年,一名菲律宾科学家Abelardo Aguilar将采集的土壤标本送到美国礼来公司研究,在其中一个标本中分离出红霉素,并于1952年投放市场。红霉素的化学结构和作用机制都不同于青霉素,但抗菌谱与后者相似,常用于对青霉素过敏的患者。

  由于其化学结构的特点,红霉素类的抗生素常被称为大环内酯类抗生素,它们特别适用于腹泻、肺炎、百日咳等的治疗。